昆明理工大学李亚民教授报道铜催化炔酸的脱羧双磺酰化

导读

砜类化合物在药物化学、材料科学等领域有广泛的应用。尤其是1,2-二磺酰基乙烯类化合物，其在有机合成中的应用性引起了人们的广泛关注。因此，发展高效的构建1,2-二磺酰基乙烯类化合物的方法，一直以来都是化学家思考的问题。过去采用的直接氧化、缩合、亲核取代等方法不仅结构复杂，而且步骤冗长，在分子构建中并不实用。近些年来，脱羧偶联反应被广泛应用到C-C键和C-X键的构建中。其中，不乏关于从炔酸经历脱羧磺酰化的报道。Pd催化、Cu/Fe共催化、酸和碱促进作用被很好地应用到烯基砜的构建中（Scheme 1a）。同时I₂催化和Cu催化也被应用到炔基砜和α-磺酰基酮的构建中（Scheme 1b&c）。然而，从炔酸出发的脱羧双磺酰化反应还一直没有实现。最近，昆明理工大学生命科学与技术学院的李亚民教授在国际著名期刊Org. Lett.上报道实现了铜催化的炔酸与亚磺酸经脱羧双磺酰化反应构建(E)-1,2-双磺酰基乙烯。文章DOI：10.1021/acs.orglett.7b03922。

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Scheme 1. 炔酸的脱羧磺酰化反应。图片来源：Org. Lett.

对于条件优化，作者采用1a、2a作为标准底物，对催化剂及反应条件进行了筛选。结果发现，当使用Cu(ClO₄)₂·6H₂O作催化剂，(NH₄)₂S₂O₈ 作氧化剂，DMSO/H₂O (2:1)为混合溶剂，25 ^oC反应4 h，能以96%的分离收率，E/Z值>99的比例得到产物3aa，得最优条件（Scheme 2）。

Scheme 2. 条件筛选。图片来源：Org. Lett.

在该最优条件下，作者对炔酸和亚磺酸的底物适用范围进行了考察（Scheme 3）。结果发现，不同的官能团如F、Cl、OH、NO₂等都可以得到兼容。除芳基亚磺酸外，烷基亚磺酸也可以参与反应。反应条件简单，能以较高的产率得到二磺酰乙烯类结构。

Scheme 3. 底物扩展。图片来源：Org. Lett.

与炔酸相比，炔酸酯表现出了较差的反应性，反应仅能以17%的收率得到目标产物（Scheme 4）。同时，作者发现肉桂酸不能参与反应。

Scheme 4. 脱酯双磺酰化反应。图片来源：Org. Lett.

此外，作者还将该反应放大到克级规模，结果发现也能以85%的收率得到目标产物，充分显示了该方法学的实用性（Scheme 5）。

Scheme 5. 放大量实验。图片来源：Org. Lett.

为了对反应的机理有一定的了解，作者还做了如下的探究实验（Scheme 6）。体系中加入TEMPO和1,1-二苯乙烯，反应产率急剧下降，证实了反应可能是经历自由基的历程（实验1和2）。不加入铜催化剂，苯乙炔铜5可以2a反应以32%的产率得到目标产物（实验3）。采用苯乙炔铜5作催化剂，1a可以与2a反应以80%的产率得到产物（实验4）。实验5-7证实了反应不经历苯乙炔、炔砜、二苯乙炔的历程，反应可能经历了苯乙炔铜的历程。不加入(NH₄)₂S₂O₈时，只能得到少量的产物，证明了是(NH₄)₂S₂O₈而非Cu(ClO₄)₂将苯亚磺酸氧化成砜自由基（实验8）。

Scheme 6. 控制实验。图片来源：Org. Lett.

基于如上实验的结果以及文献的调研，作者提出如下可能的机理：苯亚磺酸2a在(NH₄)₂S₂O₈氧化下产生PhSO₂自由基I。苯乙炔甲酸1a在Cu催化剂作用下发生脱羧生成苯乙炔铜物种5，随后接受两分子自由基I的进攻生成中间体III,后者发生质子化得到最终产物（Scheme 7）。

Scheme 7. 可能的机理。图片来源：Org. Lett.

总结：在该工作中，李亚民教授课题组报道实现了铜催化的炔酸类化合物与苯亚磺酸发生的的双磺酰化反应， 用于(E)-1,2-双磺酰基乙烯的构建中。反应产率高，条件温和，立体选择性好。并且，作者还对反应机理做了较为细致的研究，证实了反应可能是经历自由基的历程。未来，作者还将继续努力把该方法学应用到具体的合成中。

原文链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.7b03922

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